人上了年纪，骨头就开始“缩水”。补钙、补维生素D、晒太阳，该做的都做了，骨头还是日渐衰退。那有没有可能，问题根本不出在骨头本身？
近期，《Aging Cell》上的一项研究发现：肌肉的生物钟也会左右骨骼的衰老进程，并且只需要调整吃饭时间，就能有效改善骨衰老相关问题[1]。
肌肉和骨骼的“节奏”，对不上了
我们的身体中处处都有生物钟，它帮助身体按照光暗周期运转。时钟的核心是一个叫Bmal1的基因，没有它的小鼠会表现出典型的早衰特征：肌肉萎缩、白内障、器官退化[2]。
图注：身体里有一个主生物钟（位于大脑的视交叉上核），它通过光线同步昼夜节律，再通过激素和神经系统调控全身各个器官的外周生物钟
这些生物节律在骨骼稳态中同样重要。现实数据也印证了这点：倒班工人和睡眠障碍人群的骨质疏松风险显著更高[3]。而且所谓“骨肉相连”，肌肉和骨骼也存在紧密关联，它不仅能通过收缩牵拉骨骼刺激骨形成，还能通过分泌信号分子影响骨骼代谢。
那如果肌肉的生物钟乱了，会不会通过两者之间的某条通道把骨骼拖下水？
为了回答这个问题，研究者分别在一天6个时间点对肌肉和骨骼进行测序，观察其节律变化（开灯后1、5、9、13、17、21小时，简称ZT1-ZT21）。结果发现，衰老引发了肌肉和骨骼内的节律重组。老年肌肉中，节律基因的数量和质量均发生改变：1015个基因失去节律性，902个基因获得新的节律性，且节律基因的振幅（即基因表达量的高低落差）显著降低。
图注：年轻和老年小鼠肌肉中节律基因的数量及振幅变化
骨骼的情况则稍有不同，441个基因失去节律性，1711个基因获得了新的节律性。但数量不减反增未必是好事，因为新增节律基因振幅普遍较低，Bmal1自身的振幅也明显下降，像是在强行维持节律。
图注：年轻和老年小鼠骨骼中节律基因的数量及振幅变化
那我们最关心的其实是：肌肉发出的信号，骨骼还能不能正常接收？实验进一步发现，年轻小鼠中，肌肉到骨骼的信号传递有两个高峰时段（ZT1和ZT13）；到了老年，第二个高峰从ZT13移到了ZT17，两者之间交流的内容和强度也开始出现变化，肌肉不再发有益的指令，反而不停地给骨骼发一些有害的炎症信号。
图注：年轻和老年小鼠中，肌肉和骨骼之间信号交流的节律变化
由此可推断，两者之间昼夜节律耦合的破坏，很可能就在加速骨骼衰老。
肌肉是怎么“坑”骨骼的？
为了验证上述推断，研究团队只改变肌肉这一个变量：在肌肉里敲掉Bmal1基因。结果这些年轻小鼠的骨密度下降、骨小梁变少变稀疏，且肌肉本身并没有萎缩（说明不是力学刺激减少导致的骨丢失）。
图注：肌肉特异性敲除Bmal1后，小鼠的骨密度（BMD）显著下降
要知道，骨骼的代谢平衡取决于两种细胞的博弈：成骨细胞负责“造骨头”，破骨细胞负责“吃骨头”。检测后发现，成骨细胞的数量没有显著变化，破骨细胞数量显著增加，导致骨量丢失。
图注：Bmal1特异性敲除小鼠的成骨细胞数量无显著变化，破骨细胞数量显著增加
那究竟是什么信号在远程激活破骨细胞？研究者对比了Bmal1敲除前后肌肉中节律基因的变化，发现节律被打乱且表达量改变的基因大多集中在抗氧化通路，并最终锁定了一个受Bmal1直接调控的抗氧化基因Hmox1。
当Bmal1失灵时，Hmox1的节律就会被打乱，抗氧化防线崩溃，肌肉细胞内部大量堆积活性氧（ROS），并诱发炎症反应，分泌IL-1α炎症信号分子，IL-1α随血流到达骨髓后，促进破骨细胞分化增殖。
图注：Bmal1失灵，Hmox1的节律性表达紊乱，ROS随之大量堆积
一句话总结，衰老让肌肉生物钟跑偏了，氧化应激升高，释放炎症因子，最终激活破骨细胞，骨头被“吃”得太快，骨量自然就留不住，容易引发骨质疏松。
不用Bmal1，也能拽回节律
提到骨质疏松的干预，通常想到的无非就是补钙、补维D、吃抗骨松药物几种。但同样是吃，这次的干预方式不看吃什么补剂药物，看的是……什么时候吃饭。
研究者将小鼠每天吃东西的时间压缩到夜间活跃期的4个小时，其余20小时禁食，持续数周。结果发现，Bmal1敲除小鼠的骨密度回升，骨小梁变多，骨质疏松得到改善。
这个干预在自然衰老的小鼠身上同样管用，但对年轻小鼠没用。看来，限时进食并非对所有状态的骨骼都有效，它更多是修复了衰老带来的节律紊乱。
图注：限时进食改善Bmal1敲除小鼠和老年小鼠（17M）的骨骼，对年轻小鼠（5M）无效
那它是怎么起作用的？是因为它提供了一套外部的节律信号。即使Bmal1缺失，限时进食依然能让Hmox1重新浮现出昼夜节律，驱动下游基因按时工作，从而降低血液中的IL-1α水平，掐断那条由肌肉释放、专门激活破骨细胞的炎症信号。
图注：限时进食恢复了Hmox1的昼夜节律，血清中的IL-1α水平显著下降
小结
说到底，延缓骨骼衰老，不一定只能盯着骨头本身下手。
临床上早就观察到，肌少症和骨质疏松常常同步出现，这种情况比单纯骨质疏松的骨折率更高[4]。这些都表明，肌肉不仅仅是“陪着”骨骼一起衰退，而是以某些方式主动参与了骨骼衰老进程。
而且，一项涵盖92万人的大规模研究发现，吃饭时间很可能和骨骼健康密切相关[5]。虽然限时进食对人类骨骼的保护效果还未知，也不能直接套用小鼠的限时进食窗口，但至少可以先做到规律进食，比如尽量吃早餐、避免夜晚睡前进食，这些习惯都与较低的骨折风险相关。
此外，规律运动也是节律校准信号，可能有利于维持肌肉生物钟；一些天然物质如褪黑素和白藜芦醇显示出调节肌肉生物钟的潜力[6-8]。这些或许都可以通过维护肌肉节律来延缓骨骼衰老。
[本文的名称是《Aging-Related Muscle Bmal1 Decline Contributes to Bone Loss in Mice via Enhancing IL-1α–Mediated Osteoclastogenesis》，发表于《Aging Cell》期刊，通讯作者是苏州大学的徐又佳和温州医科大学的翟巧成。第一作者是苏州大学的黄凯。本研究资助来源:浙江省自然科学基金（ZCLQ24H0701）、衢州市科学技术局（2023K107）、国家自然科学基金（82372455）]
参考文献
[1]Huang, K., Qian, J., Wang, Y., Zhang, F., Xu, Y., & Zhai, Q. (2026). Aging‐Related muscle BMAL1 decline contributes to bone loss in mice via enhancing IL‐1α–Mediated osteoclastogenesis. Aging Cell, 25(6), e70582.
https://doi.org/10.1111/acel.70582
[2]Kondratov, R. V., Kondratova, A. A., Gorbacheva, V. Y., Vykhovanets, O. V., & Antoch, M. P. (2006). Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core component of the circadian clock. Genes & Development, 20(14), 1868–1873.
https://doi.org/10.1101/gad.1432206
[3]Quevedo, I., & Zuniga, A. M. (2010). Low bone mineral density in rotating-shift workers. Journal of Clinical Densitometry, 13(4), 467–469.
https://doi.org/10.1016/j.jocd.2010.07.004
[4]Teng, Z., Zhu, Y., Teng, Y., Long, Q., Hao, Q., Yu, X., Yang, L., Lv, Y., Liu, J., Zeng, Y., & Lu, S. (2021). The analysis of osteosarcopenia as a risk factor for fractures, mortality, and falls. Osteoporosis International, 32(11), 2173-2183.
https://doi.org/10.1007/s00198-021-05963-x
[5]Nakajima, H., Nishioka, Y., Tamaki, Y., Kamitani, F., Kurematsu, Y., Okada, S., Myojin, T., Noda, T., Imamura, T., & Takahashi, Y. (2025). Dietary Habits and Osteoporotic Fracture Risk: Retrospective Cohort Study Using Large-Scale Claims data. Journal of the Endocrine Society, 9(9), bvaf127.
https://doi.org/10.1210/jendso/bvaf127
[6]Schroder, E. A., & Esser, K. A. (2013). Circadian rhythms, skeletal muscle molecular clocks, and exercise. Exercise and Sport Sciences Reviews, 41(4), 224-229.
https://doi.org/10.1097/JES.0b013e3182a58a70
[7]Fernández-Martínez, J., Ramírez-Casas, Y., Yang, Y., Aranda-Martínez, P., Martínez-Ruiz, L., Escames, G., & Acuña-Castroviejo, D. (2023). From chronodisruption to Sarcopenia: The therapeutic potential of melatonin. Biomolecules, 13(12), 1779.
https://doi.org/10.3390/biom13121779
[8]Avital-Cohen, N., Chapnik, N., & Froy, O. (2024). Resveratrol induces myotube development by altering circadian metabolism via the SIRT1-AMPK-PP2A axis. Cells, 13(12), 1069.
https://doi.org/10.3390/cells13121069